近日，AG真人娱乐醫學院、教育部“發育與疾病相關基因”重點實驗室趙春傑研究團隊在Science Advances刊發了題為FOXG1 drives transcriptomic networks to specify principal neuron subtypes during the development of the medial pallium的研究論文（AG真人娱乐博士生巴茹、複旦大學博士生楊霖為論文的共同第一作者）。
大腦的古皮質在進化上發生較早，早于新皮質，由海馬CA1-CA3、齒狀回和海馬下托等亞區組成，是行使學習記憶、空間定位以及情緒等腦高級功能的主要腦區；壓後皮質位于新皮質和古皮質之間，又被稱為中間皮質或移行皮質，在發生上晚于古皮質。壓後皮質與其鄰近的海馬及海馬下托等區域存在着緊密的神經投射聯結，也是調節情景記憶、空間記憶等功能的重要腦區。古皮質和壓後皮質發育異常可導緻多種腦高級功能障礙，其中包括自閉症譜系障礙、精神分裂症、癫痫等疾病。但是，目前對于海馬CA1-CA3、齒狀回、海馬下托以及壓後皮質各亞區是如何發育特化的，所知甚少。
該研究聚焦調控大腦發育的重要轉錄因子FOXG1開展研究，前期研究工作表明FOXG1基因突變可引發FOXG1綜合征，患者表現出小頭畸形、發育遲緩、智力低下、社交退縮行為、刻闆動作語言障礙以及癫痫等。該研究通過建立條件性Foxg1基因敲除小鼠，結合單細胞測序、ChIP-qPCR和子宮内胚胎電轉等技術，解析了FOXG1調控CA1-CA3、齒狀回、海馬下托以及壓後皮質各亞區不同類型興奮性投射神經元的特化機制，揭示了古皮質和壓後皮質發育的基因轉錄調控規律，有助于理解學習記憶、空間定向和情緒調節等腦高級功能的生物學基礎，加深了人們對FOXG1綜合征、自閉症譜系障礙等疾病發病機制的認識，并為研發相關神經精神疾病的早期診斷手段以及發現幹預靶點提供了新的線索。
在發育過程中，海馬CA1-CA3、齒狀回、海馬下托以及壓後皮質的興奮性投射神經元均由大腦内側皮質的神經幹細胞增殖而來，細胞離開細胞周期後經過精密而嚴格的基因時序轉錄調控進而特化為不同類型的神經元。研究團隊利用Nex-Cre和Foxg1fl/fl小鼠在大腦皮質有絲分裂後神經元中敲除Foxg1，通過形态學分析和單細胞測序後的細胞類型鑒定分析，發現敲除Foxg1導緻壓後皮質和海馬下托區域的錐體神經元消失，無法特化；海馬下托的鄰接區域CA1的錐體神經元喪失了其特異性的分子表達譜，轉而呈現CA3的特征，而正常狀态下CA1和CA3的錐體神經元雖然在形态結構和功能上具有很高的相似性，但二者又各自具有其獨特的分子表達譜。因此在Foxg1敲除小鼠的大腦皮質中，整個古皮質和壓後皮質區域被CA3錐體神經元和齒狀回顆粒細胞所占據。研究團隊通過比較分析野生型和敲除小鼠古皮質和壓後皮質各亞區不同類型神經元的基因轉錄圖譜，鑒定了FOXG1下遊的靶基因，并在神經元類型特異性表達、兩組或者多組類型神經元共表達以及各亞區普遍共表達的基因圖譜三個層面解析了FOXG1調控不同類型神經元特化的轉錄網絡。為了進一步在上述三個層面解析和驗證FOXG1的調控功能，研究人員利用ChIP-qPCR，免疫熒光素酶實驗和子宮内胚胎電轉實驗方法，發現FOXG1通過直接抑制細胞命運關鍵決定因子Zbtb20，Prox1和Epha4的轉錄進而阻遏海馬特性、促進壓後皮質和海馬下托錐體神經元的特化；同時通過轉錄激活Nr4a2促進海馬下托錐體神經元的特性；通過激活Satb2促進壓後皮質神經元的特化；在CA1錐體神經元的特化過程中需要FOXG1直接抑制Tbr1的轉錄。因此，FOXG1作為上遊關鍵因子通過精密地調控不同的基因轉錄網絡決定古皮質和壓後皮質不同類型神經元的特化。
該研究得到國家自然科學基金重點項目以及科技部“腦科學與類腦研究”計劃等資助，複旦大學腦科學研究院楊振綱教授課題組對此項研究給予了大力支持和幫助。（餘家儀）
原文鍊接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade2441